全球第三款CAR-T產品加速批準,用于治療套細胞淋巴瘤

據FDA官網7月24日新聞,FDA批準了吉利德科學(Gilead Sciences)公司旗下Kite Pharma新的CAR-T治療產品Tecartus(brexucabtagene autoleucel,以前是KTE-X19),用于治療診斷為套細胞淋巴瘤(MCL)的成年患者,這些患者對其他療法無反應或已復發。這是FDA批準的第一款基于細胞基因療法治療MCL的產品。這也成為Kite Pharma繼 Yescarta后獲批的第二款CAR-T產品。

MCL是一種罕見的癌性B細胞非霍奇金淋巴瘤,通常發生于中年或老年人。

每種Tecartus劑量都是使用患者自己的免疫系統幫助對抗淋巴瘤的定制治療方法。收集患者的T細胞并進行基因修飾,使其包含有助于靶向和殺死淋巴瘤細胞的新基因,然后將這些修飾的T細胞重新注入患者體內。

Tecartus的批準主要基于單組、開放標簽ZUMA-2關鍵性臨床試驗。該研究招募了74名成年復發或難治性MCL患者,這些患者先前曾接受含蒽環類或苯達莫司汀的化療,抗CD20抗體治療和Bruton酪氨酸激酶抑制劑,在這項研究中,在60名可評估療效的患者中,在首次出現客觀緩解后,隨訪了6個月,客觀緩解率為87%,完全緩解率(CR)為62%。

據悉,Tecartus是與此前已上市的Yescarta類似產品,并靶向相同的抗原CD19,Kite Pharma新聞稿顯示,Tecartus使用了包括T細胞富集等在內的XLP制造工藝,將在Kite Pharma設在加利福尼亞州El Segundo的商業生產工廠生產。在ZUMA-2試驗中,該生產工藝達到了96%的制造成功率,從白細胞分離到產品交付的平均制造周轉時間為15天。

除MCL外,Tecartus目前還在急性淋巴細胞白血?。ˋLL)和慢性淋巴細胞性白血?。–LL)的1/2期試驗中。Tecartus在ALL和CLL中的使用尚在研究中,在這些癌癥類型中尚未確定其安全性和有效性。

FDA同時給予了該產品關于細胞因子釋放綜合征(CRS)的帶框警告。Tecartus最常見的副作用包括嚴重感染,血細胞計數低和免疫系統減弱。治療產生的副作用通常會在治療后的前一到兩周內出現,但某些副作用可能會在以后發生。在可評估安全性的患者中,18%經歷3級或更高的細胞因子釋放綜合征(CRS),37%經歷3級或更高的神經毒性。

Kite Pharma新聞稿中關于Tecartus不良反應的信息

細胞因子釋放綜合征(CRS):Tecartus治療后發生了包括危及生命的反應。在ZUMA-2中,接受Tecartus的患者中有91%(75/82)發生了CRS,包括18%的患者中≥3級CRS。在接受Tecartus治療后死亡的患者中,有1人發生了致命的CRS事件。CRS發作的中位時間為3天(范圍:1至13天),CRS持續時間的中位時間為10天(范圍:1至50天)。在CRS患者中,主要表現(> 10%)包括發燒(99%),低血壓(60%),缺氧(37%),畏寒(33%),心動過速(37%),頭痛(24%),疲勞(19%),惡心(13%),丙氨酸轉氨酶增加(13%),天冬氨酸轉氨酶增加(12%)和腹瀉(11%)。與CRS相關的嚴重事件包括低血壓,發燒,缺氧,急性腎損傷和心動過速。

在輸注Tecartus之前,應確保每位患者至少有兩劑Tocilizumab可用。輸液后,每天在經認證的醫療機構中至少每天監測患者CRS的癥狀和體征,此后至少四個星期。如果患者在任何時候都出現CRS的體征或癥狀,則建議患者立即就醫。在發生CRS的最初跡象時,請根據指示,采用支持治療,托珠單抗或托珠單抗和糖皮質激素進行治療。

神經毒性:在ZUMA-2中,大約81%的患者發生了神經系統事件,其中37%經歷了≥3級不良反應。神經系統事件發作的中位時間為六天(范圍:1至32天)。66名患者中有52名(79%)神經病學癥狀得到緩解,中位持續時間為21天(范圍:2至454天)。死亡時有3例患者發生神經系統疾病,其中1例患有嚴重的腦病。其余未解決的神經系統事件為1級或2級。通過神經系統事件的發作,有54名(66%)患者經歷了CRS。CRS消退后,五名(6%)患者未發生神經系統事件,八名患者(10%)發生了神經系統事件。

最常見的神經系統事件(> 10%)包括腦?。?1%),頭痛(35%),震顫(38%),失語癥(23%)和譫妄(16%)。嚴重事件包括腦病,失語癥和癲癇發作。

在經過認證的醫療機構中至少每天監測患者,持續七天,輸液后至少四周監測神經毒性的體征和癥狀,并立即進行治療。

REMS計劃:由于存在CRS和神經毒性的風險,只能通過名為Yescarta和Tecartus REMS計劃的風險評估和緩解策略(REMS)下的受限計劃來獲得Tecartus,該計劃要求:

分配和管理Tecartus的醫療機構必須注冊并符合REMS要求。經過認證的醫療保健機構必須在現場立即使用tocilizumab,并確保在輸注Tecartus后的兩個小時內為每位患者提供至少兩劑Tocilizumab,以用于治療CRS。

獲得認證的醫療保健機構必須為相關的治療人員提供CRS和神經毒性治療的培訓。

超敏反應:由于二甲亞砜(DMSO)或Tecartus中殘留的慶大霉素,可能發生嚴重的超敏反應,包括過敏反應。

嚴重感染:輸注Tecartus后發生嚴重或威脅生命的感染。在ZUMA-2中,有56%的患者發生了感染(所有級別)。30%的患者發生3級以上感染,包括細菌,病毒和真菌感染。對具有臨床意義的活動性全身感染的患者,不應施用Tecartus。在輸注前后監測患者的感染跡象和癥狀,并進行適當治療。根據當地指南管理使用預防性抗菌藥物。

Tecartus輸注后有6%的患者出現發熱性中性粒細胞減少,可能與CRS并發。如果出現發熱性中性粒細胞減少癥,請評估感染情況并按照醫學指示使用廣譜抗生素,液體和其他支持治療進行管理。

病毒:在治療的患者中,可能會發生乙型肝炎病毒(HBV)活化,從而導致暴發性肝炎,肝衰竭和死亡。在收集用于生產的細胞之前,應根據臨床指南對HBV,HCV和HIV進行篩查。

Prolonged Cytopenias:患者在進行淋巴結清掃化療和Tecartus輸注后可能會出現持續幾周的血細胞減少癥。在ZUMA-2中,55%的患者經歷了≥3級血細胞減少癥,時間超過30天,癥狀包括血小板減少癥(38%),中性粒細胞減少癥(37%)和貧血(17%)。

接受Tecartus治療的患者可能發生低球蛋白血癥和B細胞發育不全。在ZUMA-2中,低球蛋白血癥發生在16%的患者中。用Tecartus治療后監測免疫球蛋白水平,并使用感染預防措施,抗生素預防和免疫球蛋白替代進行管理。尚未研究在Tecartus治療期間或之后用活病毒疫苗(live virus vaccines)免疫的安全性。不建議在開始進行淋巴結消除化療之前,治療期間以及直到Tecartus治療后免疫恢復之前至少六周接種活病毒疫苗(live virus vaccines)。

對駕駛和使用機器的能力的影響:由于潛在的神經系統事件,包括精神狀態改變或癲癇發作,在輸注Tecartus后的8周內,建議患者不要駕駛和從事危險活動,例如操作重型或潛在危險的機器。

不良反應:最常見的不良反應(發生率≥20%)為發熱,CRS,低血壓,腦病,疲勞,心動過速,心律不齊,感染–未明確病原體,發冷,缺氧,咳嗽,震顫,肌肉骨骼疼痛,頭痛,惡心,浮腫,運動功能障礙,便秘,腹瀉,食欲下降,呼吸困難,皮疹,失眠,胸腔積液和失語。66%的患者發生了嚴重的不良反應。最常見的嚴重不良反應(> 2%)是腦病,發熱,感染(未明確病原體),CRS,缺氧,失語,腎功能不全,胸腔積液,呼吸衰竭,細菌感染,呼吸困難,疲勞,心律不齊,心動過速和病毒感染。


參考資料:

[1] FDA Approves First Cell-Based Gene Therapy For Adult Patients with Relapsed or Refractory MCL.

[2] U.S. FDA Approves Kite’s Tecartus, the First and Only CAR T Treatment for Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma.

[3] Gilead’s Kite Pharma gets FDA nod for second CAR-T cell therapy.

本文轉載自“醫谷”。


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